En 1533 llegó el conquistador español del Perú Diego de Almagro para explorar las actuales regiones de la Quebrada de Humahuaca y los Valles Calchaquíes. En pleno momento fundacional de la ciudad de San Miguel del Tucumán arreciaba la Guerra Calchaquí, una de las más denodadas resistencias habidas a la ocupación española, al punto que en octubre de 1578 los «diaguitas» calchaquíes estuvieron casi a punto de destruir la ciudad de origen español, en efecto los principales protagonistas de tal resistencia fueron los «diaguitas» quienes tras prácticamente un siglo de enconada lucha fueron debelados pueblo por pueblo y ciudad por ciudad, siendo en muchas ocasiones desarraigados y casi todas sus pequeñas ciudades arrasadas.